Las adipoquinas y sus efectos sobre las células β del páncreas

El tejido adiposo es un órgano endocrino activo que produce sustancias con una amplia variedad de acciones fisiológicas.  Las moléculas liberadas por el tejido adiposo son llamadas adipoquinas (o adipocitoquinas) y su número  crece cada año. Sin embargo, no todas las adipoquinas son péptidos o proteínas con propiedades hormonales, algunas son citoquinas. Más aún, para algunos autores, los ácidos grasos no esterificados pueden también ser considerados adipoquinas.  Las adipoquinas constituyen una parte importante del “eje adipo-insular” de naturaleza bidireccional, cuya desrregulación puede contribuir a la insuficiencia funcional de las células β de los islotes pancreáticos y por tanto conducir a la diabetes tipo 2.

La leptina, descubierta en 1994, fue la primera adipoquina asociada con efectos directos sobre los islotes pancreáticos y, hasta ahora, la más estudiada de todas las adipoquinas con respecto a sus efectos sobre las células β. La leptina tiene un potente efecto inhibidor sobre la secreción de insulina y, además, reduce la expresión del gen de la proinsulina.  Los efectos de la leptina sobre las células β son directos y mediados por el receptor de leptina Ob-Rb (o LepRb). La leptina puede activar múltiples rutas de señalización en la célula β  incluyendo  la JaK/STAT  y la  MAPK/ERK. Otra ruta de señalización afectada por la leptina  es la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), activada por la insulina.  Este efecto de la leptina involucra la inhibición de la fosfatasa de lípidos PTEN, la cual actúa desfosforilando al fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (Ptdinas (3,4,5)P3) y, por consiguiente, disminuye sus niveles. La leptina incrementa los niveles de ptdinas(3,4,5)P3, con lo cual incrementa la activación de los canales de potasio dependientes de ATP, la hiperpolarización de la membrana de la célula β y, por tanto, inhibe la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

La adiponectina es una adipoquina que mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina y la función vascular, por lo que se la considera como anti-diabética y anti-aterogénica. El incremento en la adiposidad está asociado con la disminución de la secreción de adiponectina, aparentemente debido a que el adipocito hipertrófico libera menos adiponectina. La adiponectina circulante es primariamente una asociación multimérica (trimérica, hexamérica y alto peso molecular) que  localmente es proteolíticamente convertida en la forma globular (trimérica).  El receptor de adiponectina (AdipoR) pertenece a la familia de  receptores acoplados a proteína G y, hasta el presente,  se han clonado dos formas, AdipoR1 y AdipoR2. Ambos AdipoRs son expresados en las células β, pero con mayores niveles del AdipoR1. Muchos de los efectos de la interacción adiponectina-AdipoR son mediados por la AMPK, el receptor activado por el proliferador de peroxisoma α  (PPARα)  y la p38 MAPK. El efecto neto de la adiponectina es preservar la masa de células β, incrementando la proliferación celular e inhibiendo la apoptosis, mientras que los bajos niveles  de la hormona, característicos de la obesidad y la diabetes tipo 2,  podrían contribuir a su reducción.

El factor de necrosis tumoral α (TNFα) es una adipoquina implicada en la inducción de resistencia a la insulina, con altos niveles circulantes en la obesidad. Los efectos directos del TNFα sobre las células β inhiben la secreción de insulina. Por otro lado, según algunos reportes, el TNFα induce la expresión de amilina en la célula β. La  acumulación de amilina como amiloide es un potencial factor de la destrucción de  células β en la diabetes tipo 2. También se ha sugerido que un incremento en la relación amilina/insulina en la circulación podría contribuir a la resistencia a la insulina. Esto implica un papel adicional del TNFα en la relación entre obesidad y diabetes tipo 2.

La resistina, identificada como adipoquina en 2001, regula negativamente la expresión del receptor de insulina en las células β de roedores induciendo resistencia a la insulina en los islotes pancreáticos  con la consiguiente reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Estos hallazgos, sin embargo, no han sido reproducidos  en islotes de humanos.

La visfatina, anteriormente descrita como factor estimulador de colonias de células pre-β 1 (PBEF1), es actualmente una enzima fosforibosil transferasa (nicotinamida fosforibosil transferasa (NAMPT) secretada por el tejido adiposo.  Descrita originalmente como un insulinomimético, la visfatina, según reportes recientes, puede actuar en la célula β de una manera similar a las adipoquinas para incrementar la secreción de insulina. De acuerdo con estos reportes, la visfatina no sólo incrementa la secreción de insulina sino que también tiene un efecto directo en la activación de  los receptores de insulina en la célula β, incrementando su fosforilación. Los mecanismos que subyacen a las acciones de la visfatina en la célula β no son completamente conocidos,  pero al parecer involucran la producción de mononucleótido de nicotinamida.

La dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) y la apelina son dos adipoquinas recientemente descritas. La DDP-IV es una peptidasa conocida por su acción en el clivaje de las hormonas incretinas, GLP1 y GIP, que reduce su vida media a sólo algunos minutos. Esto tiene claras implicaciones en la función de las célulaa β pues es conocido que las incretinas estimulan la secreción postprandial de insulina y regulan positivamente la masa de células β. Por lo tanto, las acciones de esta adipoquina pueden tener un potente efecto sobre la capacidad del páncreas para contrarrestar la resistencia a la insulina. La apelina funciona como una adipoquina con efectos sobre la conducta alimentaria y la utilización de la glucosa. El receptor de apelina (APJR) es expresado en los islotes pancreáticos y su activación por la apelina  inhibe la secreción de insulina. La evidencia reciente sugiere que la apelina es también expresada en los islotes pancreáticos, particularmente en las células α y β, lo que hace pensar en  posibles efectos autocrinos/paracrinos  de este péptido.

En conclusión, las adipoquinas (leptina. adiponectina, factor de necrosis tumoral α, resistina, visfatina, dipeptidil péptidas IV y apelina) tienen roles diversos en  la función, proliferación, muerte e insuficiencia  de las células β y en el mantenimiento o pérdida de la masa de células β.

Fuente: Dunmore SJ y Brown JEP (2013). The role of adipokines in β-cell failure of type 2 diabetes. Journal of Endocrinology 216: 137-145.